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Articolazione della rete nazionale malattie rare

I percorsi assistenziali per le persone con malattia rara richiedono competenze e interventi diversificati, erogati in ambienti assistenziali di varia natura, spesso distanti tra loro. La presa in carico si svolge all’interno di una rete coordinata di servizi che mette in collegamento i centri specializzati per le malattie rare, gli ospedali prossimi alla residenza del paziente e i servizi locali, fino all’assistenza domiciliare, seguendo il modello organizzativo previsto nel territorio di riferimento.

In Italia, i nodi della rete e le loro connessioni, organizzati a livello regionale e interregionale, formano la Rete Nazionale Malattie Rare (Legge n. 175/2021) ovvero la rete clinico-assistenziale che riunisce le strutture designate dalle singole Regioni e Province Autonome, garantendo forme specifiche di tutela per le persone affette da MR. I compiti e le funzioni dei Centri di riferimento, dei Centri di Coordinamento Regionali e dei Centri di Eccellenza che partecipano allo sviluppo delle reti di riferimento europee ERN sono oggetto dell’articolo 9 della suddetta Legge e del documento per il “Riordino della rete nazionale delle malattie rare” e verranno di seguito sintetizzati.

Centri di riferimento

I Centri di riferimento, secondo quanto dettagliato nel Documento di riordino della Rete Nazionale per le Malattie rare, in attuazione all’art.9 comma 3 della Legge 175 del 10 novembre 2021, sono aggregazioni funzionali per gruppi di malattie rare e includono una o più unità operative, che possono trovarsi all’interno di uno stesso ospedale (pubblico o privato convenzionato) o in ospedali e servizi specializzati diversi, pubblici o privati convenzionati, gestiti da aziende o enti sanitari. Hanno il compito di diagnosticare e definire il piano di assistenza per il paziente.

I Centri di riferimento vengono individuati da Regioni e Province Autonome sulla base di dati relativi all’attività svolta, alle caratteristiche della struttura e al contesto locale. Vengono inoltre prese in considerazione le linee di programmazione regionale e le specificità della popolazione servita. Rivalutazioni periodiche possono confermare, revocare o designare nuovi Centri.

I compiti dei Centri di riferimento includono definizione e certificazione della diagnosi; messa a punto di un piano diagnostico terapeutico assistenziale personalizzato; prescrizione di prestazioni esenti da costi; aggiornamento dei registri e sistemi informativi regionali; partecipazione alla definizione di protocolli operativi e percorsi assistenziali. È inoltre parte integrante delle attività dei Centri di riferimento il mantenimento dei rapporti con servizi territoriali, con associazioni di pazienti e con i professionisti sanitari, anche tramite la promozione di processi di aggiornamento e formazione continua.

Centri di coordinamento Regionali

I Centri di coordinamento Regionali vengono designati dalle Regioni e Province Autonome con l’obiettivo di supportare la programmazione regionale. La loro funzione è organizzare, monitorare e supportare il funzionamento delle reti di assistenza per le persone con malattie rare, stabilendo standard organizzativi comuni e collegamenti efficienti tra i Centri di riferimento e le strutture sanitarie del territorio. I Centri di coordinamento si occupano inoltre di supportare la programmazione regionale e favorire l’integrazione con altre reti sanitarie presenti sul territorio, oltre a facilitare la cooperazione intra- ed inter-regionale tra le reti dedicate alle MR. Tra i compiti dei Centri di coordinamento rientrano la gestione dei registri e l’attuazione di adeguati flussi informativi regionali e nazionali, assicurando trasparenza e informazioni aggiornate per operatori sanitari, pazienti e associazioni, incluse liste aggiornate dei Centri di riferimento. Infine, è prevista una collaborazione attiva tra Centri di coordinamento e le associazioni dei pazienti, finalizzata anche all’organizzazione di eventi formativi.

Centri di eccellenza partecipanti agli ERN

I Centri partecipanti alle Reti europee di riferimento sono individuati tra i Centri di riferimento, selezionati in base a criteri di esperienza clinica, competenza specifica e capacità di innovazione e ricerca, certificata a livello regionale e definita da parte del Ministero della Salute. Tali centri, qualora venga confermata la coerenza con i criteri strutturali, organizzativi e di attività definiti a livello europeo e con gli indicatori predisposti dalla Commissione Europea e dai Coordinamenti dei singoli ERN, ottengono la qualifica di “Centri di eccellenza” e divengono membri effettivi delle ERN. I coordinamenti regionali verificano la partecipazione dei Centri di eccellenza agli esercizi di monitoraggio periodico effettuati dalle reti ERN.

I principali compiti dei Centri di eccellenza, oltre alle responsabilità che li caratterizzano in quanto Centri di riferimento, sono:

  • Condivisione con la rete regionale delle conoscenze acquisite tramite gli ERN.
  • Facilitazione dell’accesso alle consulenze ERN per i casi clinici ad elevata complessità clinica attraverso la piattaforma Clinical Patient Management System (CPMS) messa a punto per gli ERN dalla Commissione Europea.

Percorsi assistenziali

Prevenzione

In ordine alla prevenzione primaria, le strategie nazionali si avvalgono della promozione di una serie di misure, tra cui la supplementazione periconcezionale con acido folico; la vaccinazione antirubeolica e la prevenzione della toxoplasmosi in gravidanza e la diffusione di informazioni sull’uso corretto di farmaci nella donna fertile, oltre alla promozione di stili alimentari e di vita salutari e responsabili.

A integrazione di quanto già in atto, le strategie del Piano 2023-2026 mirano a garantire percorsi preconcezionali, servizi di consulenza genetica e test genetici, già inclusi nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA). Per quanto riguarda le patologie rare di natura non genetica, collegate a fattori ambientali, infettivi, autoimmuni, metabolici acquisiti, neoplastici o di origine sconosciuta, il PNMR prevede iniziative per ridurre o eliminare i fattori di rischio e promuovere quelli protettivi, attraverso campagne informative specifiche per la prevenzione di queste patologie.

Rispetto alla prevenzione secondaria, in Italia, a partire dal 1992 (L. 104/1992) lo screening neonatale è stato reso obbligatorio e gratuito per tutti i nuovi nati per tre malattie: fenilchetonuria, ipotiroidismo congenito e fibrosi cistica. Successivamente, lo sviluppo di nuove tecnologie di laboratorio ha reso possibile un ampliamento dell’accesso allo screening per diverse malattie congenite, arrivando alla definizione di uno Screening Neonatale Esteso – SNE.

Un passaggio fondamentale in questo processo è avvenuto nel 2016, con la Legge 167 che ha sancito l’inserimento di alcune malattie rare metaboliche nello SNE e, su un piano più ampio, ha stabilito gli elementi organizzativi regionali e interregionali del sistema di screening neonatale. Successivi aggiornamenti e decreti attuativi della Legge 167 hanno ulteriormente ampliato l’elenco delle malattie metaboliche ereditarie interessate dallo screening.

Il DPCM 2017 sui nuovi Livelli Essenziali di Assistenza (LEA) ha esteso lo screening per la diagnosi precoce della sordità congenita e della cataratta congenita, mentre la Legge di bilancio 2019 (art.1 c. 544) ha incluso nello SNE le malattie neuromuscolari genetiche, le immunodeficienze congenite severe e le malattie da accumulo lisosomiale e stabilito l’aggiornamento periodico dell’elenco delle malattie da sottoporre a screening. Il Centro di coordinamento sugli screening neonatali è stato istituito tramite decreto attuativo della Legge 167 presso l’Istituto Superiore di Sanità, al fine di favorire una migliore uniformità di applicazione sul territorio nazionale.

Diagnosi

La diagnosi precoce riveste un ruolo fondamentale nella gestione delle MR e nella prevenzione di danni irreversibili. Nell’ambito della Rete Nazionale Malattie Rare, i Centri di riferimento hanno il compito di erogare, in regime di esenzione, le prestazioni finalizzate alla diagnosi e le eventuali indagini genetiche sui familiari del paziente.

Una volta accertata la diagnosi di malattia rara, lo specialista del Centro di riferimento produce per l’assistito la certificazione di diagnosi di malattia rara, valida anche ai fini della richiesta di esenzione, e un piano terapeutico. Il PNMR pone come priorità la riduzione dei tempi di diagnosi, attuando diverse azioni integrate. Queste includono l’orientamento tempestivo delle persone con sospetto diagnostico o diagnosi confermata verso i Centri di riferimento della Rete Nazionale Malattie Rare, campagne informative rivolte ai pediatri e ai medici di medicina generale riguardo ai Centri di coordinamento e di riferimento, e l’inserimento delle prestazioni per l’analisi del genoma nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA).

È altresì fondamentale che la diagnosi sia accompagnata da una valutazione del danno attuale ed evolutivo della persona affetta da una malattia rara. Di conseguenza, il Piano evidenzia l’importanza di garantire che il percorso diagnostico includa la definizione del danno strutturale ed evolutivo e delle eventuali limitazioni funzionali che ne derivano.

Trattamenti farmacologici e non farmacologici

Gli specialisti del Centro di riferimento provvedono alla formulazione del piano terapeutico-assistenziale personalizzato del paziente che comprende:

  • Prestazioni correlate al monitoraggio clinico
  • Terapie farmacologiche, anche innovative
  • Prodotti dietetici, formulazioni galeniche e magistrali
  • Dispositivi medici anche personalizzati
  • Riabilitazione (compresa quella occupazionale)
  • Trattamenti nutrizionali
  • Cure palliative
  • Prestazioni sociosanitarie

La Legge n. 175/2021 prevede che i trattamenti non farmacologici inclusi nei piani terapeutici siano coperti dal SSN, ma non chiarisce le modalità di erogazione. Per risolvere questa criticità, il PNMR 2023-26 sottolinea la necessità di stabilire criteri e procedure specifiche per garantire che questi trattamenti siano facilmente accessibili e gratuiti, in base a principi di “efficacia, tempestività, equità e semplificazione dei percorsi”. Lo stesso documento sottolinea anche l’importanza di garantire, senza oneri per il paziente, l’erogazione di farmaci off-label, non commercializzati in Italia e di farmaci a carico del cittadino, se prescritti tramite piano diagnostico terapeutico assistenziale personalizzato (ai sensi della Legge n. 175/2021).

Le azioni previste includono la creazione di un gruppo di lavoro congiunto tra Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e Tavolo Tecnico per le Malattie Rare delle Regioni, per censire i farmaci attualmente a carico del cittadino e per raccogliere informazioni sulle strategie terapeutiche già garantite. Si prevede anche un’analisi degli strumenti per facilitare l’accesso precoce a trattamenti non ancora autorizzati, consentendo il rimborso da parte del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), nonché la definizione e implementazione di un percorso per la segnalazione e la gestione delle carenze o indisponibilità di farmaci per le malattie rare a livello nazionale.

Il Piano per le malattie rare promuove quindi la definizione di un percorso chiaro, dalla prescrizione all’erogazione dei trattamenti, con ruoli e responsabilità ben definiti tra i decisori.

Articulation of the national rare diseases network

The care pathways for people with RDs require multiple skills and interventions, delivered in different care settings, often distant from each other. A coordinated network of services connects the specialized centres for RDs, hospitals close to the patient’s accommodation and territorial services, including home care.

In Italy, the nodes of the network and their connections, organized at a regional and inter-regional level, constitute the National Network of Rare Diseases (Law n°. 175/2021), i.e. the clinical-welfare network that brings together the structures designated by the individual Regions and Autonomous Provinces, guaranteeing specific forms of protection for people affected by RDs. The tasks and functions of the Reference Centres, Regional Coordination Centres and Centres of Excellence (that participate in the development of ERNs) will be summarized below.

Reference Centres

The Reference Centres, as stated in the Document for the reorganization of the National Network for Rare Diseases, in implementation of Article 9 paragraph 3 of Law 175 – 10 November 2021, are functional aggregations for groups of rare diseases and include one or more operational units, which may be located within the same hospital or in different hospitals and specialized services managed by health care companies or institutions. They are responsible for diagnosing and defining the patient care plan.

The Reference Centres are identified by the Regions and Autonomous Provinces based on data on the activity performed, the characteristics of the facility and the local context. Regional planning lines and the specificities of the population served are also considered. Periodic reassessments may confirm, revoke or designate new Centers.

The Reference Centres’ tasks include defining and certifying the diagnosis; developing a customized diagnostic and therapeutic care plan; prescribing cost-free services; updating regional registers and information systems; participating in the definition of operational protocols and care pathways. Reference Centres also maintain relations with territorial services, patient associations and healthcare professionals and promote of the update of training processes.

Regional Coordination Centres

The Regional Coordination Centres are designated by Regions and Autonomous Provinces with the aim of supporting regional programming. Their function is to organize, monitor and support RDs care networks, establishing common organizational standards and efficient links between Reference Centres and local health facilities. Coordination Centres are also responsible for supporting regional planning and fostering integration with other health networks on the ground, as well as facilitating intra and inter-regional cooperation between networks dedicated to RDs.

The Coordination Centres’ tasks include managing registries and implementing appropriate regional and national information flows, ensuring transparency and up-to-date information for healthcare professionals, patients and associations, including up-to-date lists of Reference Centres. Finally, there is an active collaboration between Coordination Centres and patient organizations, including the organization of educational events.

Centres of Excellence participating in ERNs

The European Reference Networks participating Centres are identified among the Reference Centres, selected on the basis of clinical experience, specific expertise and capacity for innovation and research, certified at regional level and determined by the Ministry of Health. These Centres, whether confirmed to be consistent with the structural, organizational and activity criteria defined by the European Commission and the Coordination of each ERN, obtain the status of ‘Centres of Excellence’ and become effective members of the ERNs. The Regions must verify the participation of the Centres of Excellence in the periodic monitoring exercises carried out by the ERNs. The main tasks of the Centres of Excellence, in addition to their responsibilities as Reference Centres, are:

  • Sharing the expertise gained through the ERNs with the Regional Network.
  • Facilitate access to ERN advice for complex clinical cases through the Clinical Patient Management System (CPMS) platform developed for ERNs by the European Commission.

Care pathways

Prevention

With regard to primary prevention, national strategies rely on the promotion of a few measures, including periconceptional supplementation with folic acid; anti-rubella vaccination and prevention of toxoplasmosis during pregnancy and the dissemination of information on the correct use of medicinal products for fertile women, as well as the promotion of healthy and responsible lifestyles and diets.

In addition to what is already in place, the PNMR 2023-26 strategies aim to ensure preconception pathways, genetic counselling services and genetic testing, already included in the Essential Assistance Levels (LEA). With regard to non-genetic RDs linked to environmental, infectious, autoimmune, acquired metabolic, neoplastic, or unknown factors, the PNMR foresees initiatives to reduce risk factors and promote protective factors, through specific information campaigns for the prevention of these diseases.

With respect to secondary prevention, in Italy, since 1992 (Law n° 104/1992) neonatal screening was made compulsory and free for three diseases: phenylketonuria, congenital hypothyroidism and cystic fibrosis. Subsequently, the development of new laboratory technologies made it possible to widen access to screening for various congenital diseases, leading to the definition of Expanded Newborn Screening (SNE). A fundamental step in this process took place in 2016, when the Law n° 167 established the inclusion of some rare metabolic diseases in the SNE and, more broadly, established the regional and interregional organizational elements of the neonatal screening system. Subsequent updates and implementing decrees of Law n° 167 have further expanded the list of hereditary metabolic diseases subject to screening.

The 2017 Council of Ministry President’s Decree on the new LEA has extended screening for early detection of congenital deafness and congenital cataracts, while Budget Law 2019 (Article 1 c. 544) included genetic neuromuscular diseases, severe congenital immunodeficiencies and lysosomal storage diseases in SNE and established the periodic updating of the list of diseases to be screened. The Coordination Center on Newborn Screening was established by Implementing Decree of Law 167 at the ISS, in order to promote better uniformity of application throughout the country.

Diagnosis

Early diagnosis plays a key role in the management of RDs and in the prevention of irreversible damage. As part of the National Network for Rare Diseases, the Reference Centres are responsible for providing services aimed at diagnosis and any genetic investigations on the patient’s family members, free of charge.

Once a RD diagnosis is established, the specialist at the Reference Centre shall produce the diagnosis certification, valid for the charge exempt and a therapeutic plan. The PNMR prioritizes the reduction of time to diagnosis by implementing several integrated actions. These include early guidance of people with suspected diagnosis or confirmed diagnosis, information campaigns targeting pediatricians and general practitioners, and the inclusion of genome analysis services within the Essential Levels of Care (LEA).

It is also essential that the diagnosis is followed by an assessment of the current and developmental impairment of the person with a rare disease. Accordingly, the PNMR emphasizes the importance of ensuring that the diagnostic pathway includes the definition of structural and developmental damage and any resulting functional limitations

Pharmacological and non-pharmacological treatments

The Reference Centres’ specialists provide the formulation of a personalized patient care plan that includes:

  • Clinical monitoring
  • Pharmacological therapies, including innovative therapies
  • Dietetic products, galenic and magistral formulations
  • Medical devices, customized when needed
  • Rehabilitation (including occupational rehabilitation)
  • Nutritional therapies
  • Palliative care
  • Health and social benefits

Law N° 175/2021 provides that non-pharmacological treatments costs, if included in the personalized patient care plan, can be covered by the National Health Service, but does not specify how to access these treatments. To address this issue, the PNMR 2023-26 stresses the need to establish specific criteria and procedures to ensure that these treatments are easily accessible and free of charge, based on principles of “effectiveness, promptness, fairness and simplification of pathways”. The same document also stresses the importance of ensuring the provision of off-label medicines, which are not marketed in Italy, when prescribed using a personalized care plan (under Law N° 175/2021).

The actions foreseen include the creation of a joint working group between the Italian Medicines Agency (AIFA) and the Regions’ Technical Table for Rare Diseases, to survey the medicinal products currently charged to citizens and to collect information on guaranteed treatments. Another goal is to find new ways to facilitate early access to treatments that have not yet been authorized, allowing reimbursement by the National Health Service, as well as the definition and implementation of a pathway for the reporting and management of shortages or unavailability of RDs medicinal products at a national level. The PNMR therefore promotes the definition of a clear pathway, from prescription to treatment delivery, with well-defined roles and responsibilities among decision-makers.